...κοιτώντας τον καρκίνο του μαστού από την κλειδαρότρυπα...

Για πολλά χρόνια, η ιατρική κοινότητα παρατηρούσε και προσπαθούσε να θεραπεύσει τον καρκίνο κοιτώντας τον από την «κλειδαρότρυπα». Η μέχρι τότε ιατρική γνώση επέβαλε την εκτομή του όγκου σε υγιή όρια ή της μετάστασης, όπου αυτό ήταν δυνατό, τη μονιμοποίηση του, την παρασκευή του και κατόπιν την τοποθέτηση του σε ένα μικρό γυάλινο διαφανές πλακάκι.
Έπειτα με την βοήθεια ενός λαμπτήρα, ισχυρών μεγεθυντικών φακών και ειδικών χρώσεων εξαγόταν η διάγνωση. Η σταδιοποίηση ήταν πάντα παθολογοανατομικής φύσεως και είχε να κάνει με τη μορφολογία των κυττάρων. Όλα τα αδενικά στο ίδιο τσουβάλι, τα πλακώδη σε άλλο και πάει λέγοντας… Η ίδια ακριβώς ιστορία συνεχίζεται μέχρι και σήμερα. Από τότε, βέβαια ,έλαβαν μέρος δύο παγκόσμιοι πόλεμοι, ο άνθρωπος κατέκτησε το φεγγάρι και ο ψυχρός πόλεμος είναι πλέον «The Greatest Ever Movie Sequel».

Καμία αλλαγή δεν θα υπήρχε στον χώρο της ογκολογίας, αν δεν υπήρχε ο Sir George Thomas Beatson (1848 – 16 February 1933), ένας Σκοτσέζος χειρουργός, που σήμερα θεωρείται ο πατέρας της ορμονοθεραπείας του καρκίνου. Ο George Beatson, γόνος καλής οικογενείας, (ο πατέρας του ήταν γενικός χειρουργός του Ινδικού Στρατού και Επίτιμος Ιατρός της Βασίλισσας Βικτωρίας) το 1896 δημοσίευσε μια εργασία του στο ιατρικό περιοδικό «The Lancet« με τίτλο «On Treatment of Inoperable Cases of Carcinoma of the Mamma: Suggestions for a New Method of Treatment, with Illustrative Cases.

Στην εργασία αυτή περιέγραφε τρία περιστατικά γυναικών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, που εμφάνισαν εντυπωσιακές ανταποκρίσεις μετά από αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή, με αποτέλεσμα, η συγκεκριμένη πράξη να αποτελέσει το gold standard της εποχής και να προτείνεται ακόμη και σήμερα στα παγκόσμια ογκολογικά Guidelines. Την αφορμή την είχε πάρει αρκετά χρόνια πριν. Ως νέος γιατρός ο Beatson ζούσε δίπλα σε ένα μεγάλο αγρόκτημα. Συχνά όταν ξεκουραζόταν, παρατηρούσε τους βοσκούς στις ασχολίες τους. Ο ίδιος ο Beatson μετά από χρόνια θα αποκάλυπτε το μυστικό του λέγοντας: «Έχω μάθει ότι είναι έθιμο σε ορισμένες χώρες να αφαιρούνε τις ωοθήκες των αγελάδων μετά τον τοκετό, εάν επιθυμούν να διατηρήσουν την παραγωγή γάλακτος, και ότι αν γίνει αυτό, η αγελάδα θα συνεχίσει να παράγει γάλα επ’ αόριστον».

Το 1948, το «Glasgow Cancer Hospital», ένα από τα παλαιότερα αντικαρκινικά νοσοκομεία στον κόσμο μετονομάστηκε σε «Royal Beatson Memorial Hospital» προς τιμή του, ενώ σήμερα είναι γνωστό ως «The Beatson West of Scotland Cancer Centre».

Οι Jensen και Jacobson ακολούθησαν παρατηρώντας ότι ραδιοσημασμένο οιστρογόνο δεσμεύεται από ορμονοευαίσθητους στόχους. Στη συνέχεια οι Jensen και Gorski, με τις αντίστοιχες ερευνητικές τους ομάδες, απέδειξαν την ύπαρξη ενδοκυττάριων πρωτεϊνικών υποδοχέων δέσμευσης οιστρογόνων, ενώ λίγο αργότερα αντιγράφηκε το γονίδιο ER από την ομάδα του Chambon. Έτσι, λιθαράκι το λιθαράκι, φτάσαμε στο 1969, όπου το συνθετικό οιστρογόνο-δεσμευτικό με το όνομα Tamoxifen χρησιμοποιήθηκε πρώτη φορά για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού πειραματικά στο Christie Hospital στο Manchester. Η Tamoxifen σήμερα είναι ευρέως χρησιμοποιούμενη για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού και 45 χρόνια μετά διατηρεί την αίγλη της, αφού πλειάδα μελετών είναι σε εξέλιξη προσπαθώντας να καθορίσουν την επικερδέστερη χρήση της απέναντι στη θεραπεία του καρκίνου. Στο πέρασμα των ετών συνεπικουρικά με την προστασία από τον καρκίνο του μαστού, έχει αποδειχθεί ότι παρέχει προφυλακτική δράση στη διατήρηση της οστικής πυκνότητας και καρδιοπροστατευτική δράση, ελαττώνοντας τα επίπεδα των επιβλαβών λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας, ενώ απεναντίας έχει ενοχοποιηθεί για μικρή αύξηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου. Αργότερα, ένα ακόμη μη-στεροειδές, αντι-οιστρογόνο η Raloxifene, αποδείχθηκε ότι είναι αποτελεσματική στη θεραπεία της οστεοπόρωσης και εγκρίθηκε επίσης για την πρόληψη του καρκίνου του μαστού. Σε σύγκριση με την Tamoxifen, η Raloxifene δεν φαίνεται να έχει επίδραση επί του ενδομητρίου και έτσι δεν σχετίζεται με κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου του ενδομητρίου. Η Tamoxifen και η Raloxifene είναι τα πρώτα μέλη μιας κατηγορίας φαρμάκων, που ονομάζονται εκλεκτικοί ρυθμιστές του υποδοχέα των οιστρογόνων (SERMs). Αφού, λοιπόν, η έναρξη της μεγάλης επανάστασης είχε συντελεστεί με τον George Beatson, μπήκαμε στη χρυσή εποχή της ογκολογικής «αναγέννησης» με συνεχή και απανωτά επιτεύγματα. Ένα από αυτά είναι σίγουρα η δεύτερης (Formestane και Fadrozole) και η τρίτης γενιάς ορμονική θεραπεία (AA), όταν τα καρκινικά κύτταρα αναπτύσσουν αντίσταση στην Tamoxifen αλλά εξακολουθούν να υπόκεινται σε ορμονική καθοδήγηση και εξάρτηση.

Καθώς ο ρόλος των οιστρογόνων έγινε εμφανής στις περιπτώσεις ορμονικής καρκινογένεσης και στην εξέλιξη της νόσου, μια εναλλακτική στρατηγική στη στόχευση των οιστρογόνων προέκυψε. Η αρωματάση είναι ένα βασικό ένζυμο που εμπλέκεται στη μετατροπή των ανδρογόνων σε οιστρογόνα, καταλύοντας την αρωματοποίηση του δακτυλίου της τεστοστερόνης. Η αναστολή της δραστικότητας της αρωματάσης στοχεύει έμμεσα στα ορμονοεξαρτώμενα καρκινικά κύτταρα. Έτσι αναπτύχθηκε μία νέα κατηγορία φαρμάκων, η τρίτης γενιάς ορμονική θεραπεία, που ονομάζονται αναστολείς της αρωματάσης (ΑΑ) και διαχωρίζονται σε δύο κατηγορίες, στα στεροειδή (Exemestan) και στα μη-στεροειδή (Anastrazole και Letrozole). Αυτές οι ενώσεις είτε δεσμεύουν και απενεργοποιούν την αρωματάση είτε ανταγωνίζονται με τα ενδογενή υποστρώματα για τη μείωση της παραγωγής των οιστρογόνων. Σε κλινικές δοκιμές, οι αναστολείς της αρωματάσης έδειξαν βελτιωμένη αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με την Tamoxifen και πλέον αποτελούν εγκεκριμένη θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών ασθενών με ER-θετικούς όγκους.

Έτσι φτάνουμε στο σήμερα, όπου η αλματώδης πρόοδος της ιατρικής και των «εργαστηριακών» επιστημών μας αποκάλυψαν την «Αχίλλειο πτέρνα» της ορμονοθεραπείας, μιας θεραπείας δηλαδή που απευθύνεται στο 75% των ασθενών με καρκίνο του μαστού. Δυστυχώς το 40% των ασθενών που λαμβάνει ορμονοθεραπεία θα αποκτήσει αντίσταση σε αυτή. Μηχανισμοί αντίστασης στην ορμονοθεραπεία περιλαμβάνουν τη συγγενή και την επίκτητη αντίσταση και επιγραμματικά συνοψίζονται στην υπερευαισθησία σε χαμηλά επίπεδα οιστρογόνων μετά από θεραπεία με αναστολείς αρωματάσης, στην εναλλακτική ενεργοποίηση του ERα μέσω μιας διαφορετικής οδού ανάπτυξης, στην πλήρη οιστρογόνο- (ERα) ανεξάρτητη ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων, στις διάφορες σωματικές μεταλλάξεις που μπορεί να έχουν καταστήσει τον όγκο μη ανταποκρινόμενο και στις επιλεκτικές πιέσεις της μακροχρόνιας ενδοκρινικής θεραπείας που μπορεί να οδηγήσουν σε εξέλιξη των ανθεκτικών σε αυτή καρκινικών κυττάρων. Σε όλα αυτά πρέπει να προστεθεί και ένας ακόμη ανεξάρτητος παράγοντας που είναι η θέληση του ασθενούς και η συμμόρφωση του με την αγωγή, αφού δεν είναι λίγες οι φορές που οι παρενέργειες οδηγούν τους ασθενείς σε διακοπή του φαρμάκου.

Η πρόοδος στον τομέα του γονιδιώματος και της ανάλογης τεχνολογίας συνέβαλαν σημαντικά στη βιοϊατρική έρευνα με αποτέλεσμα να παρέχεται πλέον μια σειρά από μηχανιστικές γνώσεις σχετικά με τη βιολογία του ER σε καρκινικά κύτταρα. Παράλληλα, βελτιώσεις και καινοτομίες της πρωτεομικής τεχνολογίας επέδρασαν καθοριστικά στην κατανόηση του συμπλέγματος ER, συμπεριλαμβανομένων και των συναφών συν-ρυθμιστικών παραγόντων καθώς και των παραγόντων μεταγραφής, δίνοντας την ελπίδα ότι στο μέλλον θα μπορούν να εντοπιστούν πιθανοί βιοδείκτες και μοριακοί στόχοι.

Από την εποχή του George Beatson έως σήμερα, πολλά έχουν αλλάξει στην αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού. Έχουμε ευτυχώς απομακρυνθεί αρκετά από το κακό συνήθειο του κοιτάγματος από την κλειδαρότρυπα. Ενηλικιωθήκαμε και μαζί με αυτό καταλάβαμε πως για την ορθή θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου δεν φτάνει μια καλά γραμμένη ιστολογική έκθεση που να περιγράφει σχολαστικά τη μορφολογία των κυττάρων. Ανοίξαμε, λοιπόν, την πόρτα χρησιμοποιώντας το κλειδί της γνώσης και βρεθήκαμε σε έναν διάδρομο με πολλά δωμάτια. Έτσι αρχίσαμε να τα εξερευνούμε. Το πρώτο δωμάτιο είχε κρυμμένους τους ορμονικούς υποδοχείς, το δεύτερο φιλοξενούσε το HER2neu, το τρίτο τα νέα προηγμένα χημειοθεραπευτικά σκευάσματα (Nab-paclitaxel, Eribulin, Ixabepilone) και συνδυασμούς παλιότερων, το τέταρτο την κατανόηση της βιολογίας του καρκίνου, το πέμπτο την αναγνώριση της δημιουργίας αντίστασης στις θεραπείες, το έκτο την θεσμοθέτηση των ογκολογικών συμβουλίων, το έβδομο την ολιστική αντιμετώπιση της νόσου… και αλήθεια, έπονται και άλλα…

  
Από το Μιχάλη Νικολάου
Ειδ/νο Παθολογικής Ογκολογίας ΠΓΝ Λάρισας
Υπεύθυνο επικοινωνίας ΟΝΕΟ

Δημοσιεύθηκε στις Δεκέμβριος 11, 2014
http://www.neaeope.gr/karkinos_mas