...οι χημειοθεραπείες προκαλούν μεταστάσεις - Γράφει η Ειδικός Παθολόγος-Ογκολόγος, MD, PhD - Δρ Σαββούλα Μάλλιου Κριαρά

Οι μηχανισμοί με τους οποίους οι χημειοθεραπείες προκαλούν 
μεταστάσεις αποδεικνύονται πια επιστημονικά

Γράφει η Δρ Σαββούλα Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος-Ογκολόγος, MD, PhD

Ήρθε η ώρα που όλος ο Ιατρικός Κόσμος και όσοι νοσούν από καρκίνο περιμένανε!!!

Η ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΑΠΟΔΕΙΞΗ ΟΤΙ ΟΙ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΟΧΙ ΜΟΝΟ ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ, ΑΛΛΑ ΕΙΝΑΙ ΥΠΑΙΤΙΕΣ ΚΑΙ ΓΙΑ ΤΙΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ

ΣΤΑΜΑΤΗΣΤΕ ΝΑ ΚΑΝΕΤΕ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΕΣ, ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΕΣ, 
ΑΚΡΩΤΗΡΙΑΣΤΙΚΑ ΧΕΙΡΟΥΡΓΕΙΑ ΚΑΙ ΒΙΟΨΙΕΣ!!!

ΕΛΑΤΤΩΝΕΤΕ ΤΙΣ ΠΙΘΑΝΟΤΗΤΕΣ ΝΑ ΘΕΡΑΠΕΥΘΕΙΤΕ...

Οι όγκοι υπερνικούν τις κυτταροτοξικές επιδράσεις της χημειοθεραπείας και τα σήματα από το μικροπεριβάλλον διευκολύνουν την πρόοδο της νόσου και τις μεταστάσεις.

Οι μεσολαβητές που προκαλούν μεταστάσεις, σε όσους υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία είναι αιματοποιητικά, μεσεγχυματικά και ανοσοποιητικά προγονικά κύτταρα, που προέρχονται από τον μυελό των οστών. Αυτά τα κύτταρα στην πραγματικότητα έχουν σα σκοπό την επισκευή από τις κυτταροτοξικές βλάβες της χημειοθεραπείας.

Ωστόσο, τα καρκινικά κύτταρα σε κάθε στάδιο του μεταστατικού καταρράκτη, εκμεταλλεύονται τις λειτουργίες αυτών των κυττάρων και αυξάνεται η ικανότητα εισβολής των κυττάρων του όγκου, η ενδοαγγείωσή του και η αιματογενής μετάσταση με εξαγγείωση κι έτσι προκύπτει ο αποικισμός των καρκινικών κυττάρων στη μεταστατική περιοχή. 

Όταν γίνεται διάγνωση του καρκίνου η συμβατική ιατρική προτείνει, συνήθως, χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία και / ή χημειοθεραπεία. Κάποιοι ασθενείς, ανάλογα με το στάδιο της νόσου, τις δόσεις των φαρμάκων και τη διάρκεια των χημειοθεραπειών θα γλιτώσουν...

Ένας μεγάλος, όμως, αριθμός ασθενών θα αναπτύξουν απομακρυσμένες μεταστάσεις και δεν θα τα καταφέρουν, παρά τον έλεγχο της τοπικής νόσου.

Οι μεταστάσεις, τελικά, δεν προϋπάρχουν πριν την έναρξη της συμβατικής θεραπείας. Κάποια άλλα προβλήματα υγείας βαφτίζονται σαν μεταστάσεις...

Η ίδια η χημειοθεραπεία προκαλεί, υπό ορισμένες συνθήκες αλλαγές, που επιδεινώνουν τον πολλαπλασιασμό και τη διασπορά των καρκινικών κυττάρων σε πολλούς ασθενείς.

Για παράδειγμα, η προεγχειρητική χημειοθεραπεία, όπως προτείνεται παραδοσιακά, προκαλεί ανθεκτικότητα στη θεραπεία, αλλά οδηγεί, επίσης, στην ανάπτυξη νέων μεταλλακτικών κλώνων οι οποίοι σχετίζονται άμεσα με την εξέλιξη της μεταστατικής νόσου. Εκτός από την επαγωγή νέων μεταλλακτικών κλώνων, η προεγχειρητική χημειοθεραπεία προκαλεί μετα-μεταστατικές μεταβολές στο μικροπεριβάλλον του πρωτοπαθή όγκου. Αυτές οι μετα-μεταστατικές αλλαγές αντιπροσωπεύουν τα αποτελέσματα των μηχανισμών επιδιόρθωσης του ξενιστή σε απόκριση από τις κυτταροτοξικές ιστικές βλάβες και συνήθως, προκαλούνται από τη συστηματική απελευθέρωση κυτοκινών και χημειοκινών, όμοιων με αυτές που εκκρίνονται κατά τη διάρκεια της επούλωσης πληγών και της φλεγμονής. Η συστηματική απελευθέρωση των κυτοκινών συμβαίνει, επίσης, κατά τη διάρκεια και της επικουρικής χημειοθεραπείας, που δίνονται μετεγχειρητικά και προσβάλλει και όργανα πιο επιρρεπή.

Για παράδειγμα, ο τραυματισμός και το σπάσιμο της κάψας του όγκου κατά τη διάρκεια του χειρουργείου, συμβάλει στη μετάσταση, όπως αποδεικνύεται από τα αυξημένα κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα στους καρκινοπαθείς που χειρουργούνται. Ο κίνδυνος αυτός υπάρχει και κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας, και κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης και κατά τη διάρκεια της χειρουργικής βιοψίας,, αλλά και κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας.

Ο μεταστατικός καταρράκτης είναι μια ακολουθία γεγονότων που οδηγούν στην ανάπτυξη μεταστατικών όγκων στο όργανα και ιστούς, μακριά από την περιοχή του πρωτοπαθούς όγκου.

Επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση (EMT), κύτταρα εισβολείς και 
μετανάστευση αυτών των κυττάρων

Στους περισσότερους επιθηλιακούς καρκίνους, τα καρκινικά κύτταρα υφίστανται επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση (EMT), που επιτρέπει στα κύτταρα να αποκτήσουν μεσεγχυματικό φαινότυπο και να εισβάλουν
στο αίμα ή στα λεμφικά αγγεία. Η επιθηλιακή-μεσεγχυματογενής μετάσταση είναι ζωτικής σημασίας για τη μετάσταση και η ρύθμισή της γίνεται μέσω της Επιθηλιακής Ρυθμιστικής Συγκόλλησης. Η πρωτεΐνη 1 (ESRP1) μειώνει την έκφραση της MENA11a, που είναι μια ισομορφή της ρυθμιστικής πρωτεΐνης ακτίνης MENA που προάγει την κυτταρική συνοχή. Το μειωμένο επίπεδο της Mena11a συνοδεύεται συχνά από ταυτόχρονη αύξηση της έκφρασης των διηθητικών ισομορφών MENA, που προωθούν την εισβολή και τη μετανάστευση κυττάρων όγκου (MENA express-MENA11alow MENAINV-Hi, MENACalc). Για παράδειγμα η MENAINV-Hi επάγει τη χημειοτακτική απόκριση στους υποδοχείς EGF, HGF και IGF απομακρύνοντας τον PTB1B μακριά από τους υποδοχείς των τυροσινικών κινασών (RTKs). Επιπλέον, τα κύτταρα αντιδρούν στη φιμπρονεκτίνη, μέσω της αλληλεπίδρασης με την ιντεγκρίνη α5, με  πολυμερισμό της ακτίνης, αποικοδόμηση της εξωκυτταρικής μήτρας (ECM) και αυτό έχει σαν αποτέλεσμα τη μετα-ενδοθηλιακή μετανάστευση κατά τη διάρκεια της μετάστασης των κυττάρων όγκου. Μέσα στο μικροπεριβάλλον του όγκου, με την πρωτεϊνη MENAINV-Hi τα κύτταρα όγκου μεταναστεύουν στις ίνες κολλαγόνου με τα μακροφάγα που σχετίζονται με τους όγκους από τον παράγοντα HGF που εκκρίνουν ενδοθηλιακά κύτταρα. Η άμεση επαφή μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και των μακροφάγων προκαλεί αύξηση της MenaINV στα καρκινικά κύτταρα.

Τα κύτταρα που προέρχονται από μυελό των οστών (BMDCs) και τα μεσεγχυματικά βλαστικά κύτταρα (MSCs), κυρίως, τα μακροφάγα μεταβάλλουν το δίκτυο χημειοκινών του όγκου (CXCR4-τύπος-4 χημειοκινικός υποδοχέας C-X-C / CCR2- υποδοχέας C-C χημειοκίνης τύπου 2 / CSF1R-υποδοχέας παράγοντα της διέγερσης αποικιών), ενισχύοντας έτσι όλες τις προμεταστατικές οδούς που αφορούν το μηχανισμό μετάστασης στο μικροπεριβάλλον του όγκου.

Το μικροπεριβάλλον του όγκου αποτελείται από κύτταρα όγκου MenaHi, τα επαγωγικά του καρκίνου μακροφάγα και τα ενδοθηλιακά κύτταρα, που βρίσκονται όλα σε άμεση επαφή μεταξύ τους. Πολλοί υπότυποι μακροφάγων υπάρχουν σε περιαγγειακές περιοχές, αλλά μόνο τα μακροφάγα που εκφράζουν υψηλά επίπεδα του υποδοχέα αγγειοποιητίνης ΤΙΕ2 (TIE2Hi μακροφάγα), είναι ικανά να δημιουργούν ένα μεταστατικό μικροπεριβάλλον του όγκου. Είναι γνωστό ότι τα κύτταρα του όγκου ενσωματώνονται μέσω του express MenaINV, το οποίο απαιτείται για τη διαμετα-σημειακή μετανάστευση και εκφράζουν μια υπογραφή εισβολής που είναι χαρακτηριστικό της κυτταρικής μετανάστευσης κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης.

Μετά με τον επαγόμενο από την υποξία παράγοντα-1a (HIF1A) από την υποξική καταπόνηση, καταστέλλεται η απόπτωση, αυξάνεται η επιβίωση των TIE2 με τα μακροφάγα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα αιμοποιητικά βλαστικά κυττάρων, αυξάνεται η αγγειογένεση και το μικροπεριβάλλον του όγκου γίνεται μεταστατικό. Η σηματοδότηση στο γειτονικό ενδοθήλιο, γίνεται, κυρίως, μέσω της έκκρισης της αγγειοποιητίνης-1 (ANG1) του ενδοθηλίου. Μόνο ένας μικρός αριθμός των κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων  επιβιώνει και μπορεί να προκαλέσει μεταστάσεις. 

Τα κυκλοφορούνται καρκινικά κύτταρα αποκτούν μεταλλάξεις και ακόμη και επιγενετικές πληροφορίες από τον πρωτογενή όγκο και ο προγραμματισμός τους γίνεται από το μικροπεριβάλλον της θέσης του μεταστατικού όγκου.

Τα καρκινικά κύτταρα παίρνουν σήματα από τα εξωσώματα, που έχουν μέγεθος από 40 έως 100 nm κι εκκρίνονται από τους πρωτοπαθείς όγκους και δημιουργούν υποδοχείς μετάστασης. Συγκεκριμένα, οι πρωτοπαθείς όγκοι εκκρίνουν εξωσώματα και με τη βοήθεια της ιντεγκρίνης δημιουργούνται στρωματικά κύτταρα που προσφέρουν ένα υποστηρικτικό μικροπεριβάλλον για μετάσταση και προέρχονται από τα μυελοειδή
κατασταλτικά κύτταρα (MDSCs) και αυξάνεται και η αγγειογένεση και η ικανότητα εισβολής του όγκου. Τα ουδετερόφιλα μπορούν να σχηματίσουν, επίσης, μεταστατικό μικροπεριβάλλον. Τα ουδετερόφιλα εκκρίνουν λευκοτριένια που αναπτύσσουν τα καρκινικά στελεχιαία κύτταρα. Τα στρωματικά κύτταρα που εδρεύουν στον ιστό μπορεί, επίσης, να συμβάλλουν στο σχηματισμό προμεταστατικού περιβάλλοντος. Τα κύτταρα τα προερχόμενα από το μυελό (BMDC) και το στρωματικό ιστό συμβάλλουν στον σχηματισμό μικρομεταστατικών εστιών στη δευτερεύουσα τοποθεσία.

Το τελευταίο κρίσιμο βήμα στον μεταστατικό καταρράκτη είναι οι μικροσκοπικές εστίες και οι κλινικά εμφανείς μεταστάσεις και η αφύπνιση του μεταστατικού όγκου από την ηρεμία. Διάφορα σήματα εκπέμπονται στην υποξική θέση του πρωτεύοντος όγκου. Τα σήματα αυτά είναι εγγενείς παράγοντες των κυττάρων του όγκου, μικροοργανισμοί όγκου, στρωματικά κύτταρα ιστών και κύτταρα του μυελού των οστών που κάνουν εκκίνηση του σταδίου αποικισμού.

Οι μεταστάσεις προκαλούνται από τις χημειοθεραπείες

Η μεταστατική διαδικασία ελέγχεται από μια ευαίσθητη ισορροπία μεταξύ προωθητικών και κατασταλτικών παραγόντων στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Η κυριαρχία των πρωοθητικών παραγόντων αυξάνει την πιθανότητα για μεταστάσεις. Η χημειοθεραπεία αυξάνει τους προωθητικούς παράγοντες για μετάστασ, γιατί προκαλεί κυτταροτοξική βλάβη ιστών,  ενεργοποίηση του προγράμματος επιδιόρθωσης των ιστών, με τη διαμεσολάβηση του ξενιστή, με πληθώρα κυτοκινών και χημειοκινών που μπορούν να επηρεάσουν τη μεταστατική ευαισθησία των απομακρυσμένων οργάνων. Όταν, μάλιστα, χορηγείται χημειοθεραπεία προεγχειρητικά, εμφανίζονται σημαντικές αλλαγές στη σύνθεση του πρωτεύοντος μικροπεριβάλλοντος του όγκου που μπορεί να ευνοήσει την προαγωγή της μετάστασης και όχι την καταστολή της μετάστασης από τα συστατικά του μικροπεριβάλλοντος του όγκου.

Η χημειοθεραπεία επάγει τα προφλεγμονώδη κυκλώματα

Για παράδειγμα, η  πακλιταξέλη προκαλεί αλλαγές στο μικροπεριβάλλον του όγκου και το κάνει μεταστατικό με άμεση ενεργοποίηση των ειδικών φλεγμονωδών οδών σηματοδότησης. Η δομή της πακλιταξέλης μοιάζει με  τον υποδοχέα-4 (TLR4), ο οποίος εκφράζεται, κυρίως, στην επιφάνεια των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων και ανταποκρίνεται σε λιποπολυσακχακχαρίτες, ένα συστατικό της βακτηριακής μεμβράνης. Τα μακροφάγα με ενεργοποιημένη την οδό TLR4, με τη διαμεσολάβηση είτε ενός λιποπολυσακχαρίτη είτε της πακλιταξέλης, μεταναστεύουν γρήγορα σε μια περιοχή μόλυνσης ή σε κατεστραμμένους από τη χημειοθεραπεία ιστούς, για να καταστρέψουν τους εισβολείς ή για να αποκαταστήσουν την ιστική βλάβη. Υπερέκφραση TLR4 παρατηρείται και σε κύτταρα όγκου. Έτσι, ΤΑ TLR4 θετικά καρκινικά κύτταρα μπορούν να ενεργοποιηθούν με την paclitaxel που μπορεί να επιδεινώσει τΙς προφλεγμονώδεις αποκρίσεις που ξεκίνησαν από τον ξενιστή και αυτό οδηγεί σε αυξημένη αγγειογένεση και εισβολή των κυττάρων του καρκίνου και φυσικά μεταστάσεις.

Η πακλιταξέλη και η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να προκαλέσουν μετάσταση των καρκινικών κυττάρων και μεταστατικό αποικισμό με την πρόσληψη μυελοειδών προγονικών κυττάρων στην πρωτοπαθή και στη δευτεροπαθή θέση του όγκουμ μέσω του παράγοντα μεταγραφής Atf3. Ο παράγοντας μεταγραφής Atf3 είναι μέλος της οικογένειας των παραγόντων μεταγραφής ATF / CREB και είναι κύριος ρυθμιστής των φλεγμονωδών κιτοκινών που εμπλέκονται στη μετανάστευση των λευκοκυττάρων και στην αγγειογένεση. Ο μεταγραφικός παράγοντας Atf3 απαιτείται για την ανάπτυξη απομακρυσμένων μεταστάσεων, και τα προφλεγμονώδη κυκλώματα είναι απαραίτητα για την πρόκληση μεταστάσεων από τις χημειοθεραπείες.  Η χημειοθεραπεία διαμεσολαβεί στην κινητοποίηση των προγονικών κυττάρων του μυελού των οστών στις πρωτοπαθείς και στις δευτεροπαθείς θέσεις του όγκου και προωθεί τις μεταστάσεις.

Η μετάσταση ρυθμίζεται μέσω ενός αρχικού μηχανισμού επιδιόρθωσης από τα προγονικά κύτταρα του μυελού των οστών,  από τα αιμοποιητικά προγονικά κύτταρα, από τα ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα (EPC), από τα ΤΙΕ2 + μονοκύτταρα και τα μυελοειδικά κατασταλτικά κύτταρα (MDSCs). Όλα αυτά τα κύτταρα είναι γνωστά για τη ρύθμιση της αγγειογένεσης και των αιμοφόρων αγγείων σε ιστούς που έχουν υποστεί βλάβη. Με τις χημειοθεραπείες τα προγονικά κύτταρα του μυελού των οστών, στη συνέχεια προωθούν τη μετάσταση με την παραγωγή και είναι υπεύθυνα και για τη συστηματική προσέλκυση χημειοκινών, βιοδραστικών λιπιδίων κ.ά μορίων.

Αλλά η χημειοθεραπεία μπορεί να προκαλέσει μεταστάσεις 
και με άλλους μηχανισμούς.

Για παράδειγμα, η πλατίνα, όπως η σισπλατίνη, μπορεί να διεγείρει τα μεσεγχυματικά στελεχιαία κύτταρα (MSCs) για την απελευθέρωση πολυακόρεστων λιπαρών οξέων, τα οποία προκαλούν ανάπτυξη όγκου.

Η χημειοθεραπεία προάγει την επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση-EMT και αυξάνει την εισβολή των κυττάρων του καρκίνου

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η EMT-Επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση  θεωρείται το αρχικό βήμα στο μεταστατικό καταρράκτη. Η χημειοθεραπεία προκαλεί επαγωγή EMT στο πρωτογενές μικροπεριβάλλον του όγκου.

Για παράδειγμα, η συνέχιση της θεραπείας με πακλιταξέλη ή βινκριστίνη προωθεί την EMT και συμβάλλει στο σχηματισμό μεταστάσεων των πνευμόνων. Η πακλιταξέλη προάγει την έκφραση του ΕΜΤ σε καρκινικά κύτταρα. 

Οι καρκινοπαθείς που λαμβάνουν κυκλοφωσφαμίδη, επιρουβικίνη, ταξοτέρη, 5-FU έχουν κατεσταλμένα  τα επίπεδα miR-488 και προκαλείται διέγερση EMΤ, ακόμη και σε μη-επιθηλιακούς καρκίνους, όπως τα οστεοσαρκώματα.

Η θεραπεία με πακλιταξέλη προάγει την έκφραση του MENAINV ενισχύοντας τη μεταναστευτική συμπεριφορά των καρκινικών κυττάρων, ως αποτέλεσμα της σηματοδότησης μετά την επαφή των καρκινικών κυττάρων με τα μακροφάγα. Έτσι, στο πρωτοπαθές μικροπεριβάλλον όγκου για την αποκατάσταση της κυτταροτοξικής βλάβης του ιστού, διευκολύνεται η αναγέννηση όγκου και σχηματίζεται μεταστατικό μικροπεριβάλλον. Γι΄αυτό και η επιβίωση των ασθενών που δεν επιτυγχάνουν παθολογική πλήρης ανταπόκριση (pCR) μετά από την προεγχειρητική χημειοθεραπεία έχουν χειρότερη πρόγνωση από ότι οι ασθενείς που επιτυγχάνουν pCR.

Η προεγχειρητική χημειοθεραπεία σημαίνει σίγουρη μεταστατική νόσο.

Αλλά και η επικουρική χημειοθεραπεία, μετά το χειρουργείο μπορεί να προκαλέσει προμεταστατικές αλλαγές στην ινσουλίνη, στο πρωτεύον μικροπεριβάλλον του όγκου, 
και να αυξήσει τον όγκο.

Οι προκαλούμενες από χημειοθεραπεία βλάβες ιστών ενεργοποιούν τους πρωτεϊνικούς καταρράκτες, όπως τον καταρράκτη πήξης και ινωδόλυσης που επιδιορθώνουν τις βλάβες των ενδοθηλίων κι ενεργοποιούν την πρωτεολυτική  διάσπαση άμεσα ή έμμεσα και δημιουργούνται κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα που προκαλούν μεταστάσεις. Ο υποδοχέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου ουροκινάσης (uPAR) και η θρομβίνη αυξάνουν τις μεταστάσεις. Η χημειοθεραπεία επιτρέπει την απελευθέρωση μικροκυττάρων που προέρχονται από τα αιμοπετάλια με τη μορφή μικρών θραυσμάτων μεμβράνης που περιέχουν ενδοθήλιο αιμοπεταλίων και υποδοχείς κυτταρικής προσκόλλησης, όπως CD41 και CD62P. Αυτές οι μεμβράνες που προέρχονται από τα αιμοπετάλια μπορούν στη συνέχεια να επικαλύψουν την επιφάνεια των CTCs-Κυκλοφορούντων Καρκινικών κυττάρων και να προσκολληθούν στο ενδοθήλιο και να προκληθεί μετάσταση. Επιπλέον, η επικάλυψη των CTC με τα αιμοπετάλια μπορεί να προστατεύουν τα κύτταρα του όγκου από τις βίαιες δυνάμεις διάτμησης, καθώς και την προώθηση της ομαδοποίησης και του σχηματισμού εμβόλων κυττάρων του όγκου που μπορούν να παγιδευτούν ευκολότερα στα μικρά τριχοειδή αγγεία. Τέλος, τα κύτταρα όγκου μέσα στα συσσωματώματα με τη μεσολάβηση αιμοπεταλίων προστατεύονται σημαντικά από την ανοσολογική καταστροφή, κυρίως μέσω της απελευθέρωσης του παράγοντα μετασχηματισμού που προέρχεται από τα αιμοπετάλια-βήτα1 (TGF-β1),
που απενεργοποιεί τα κύτταρα ΝΚ-κύτταρα φυσικοί φονείς, μέσω της μείωσης της ρύθμισης των ΝΚ κυτταρικών υποδοχέων NKG2D.

Η χημειοθεραπεία μπορεί να διευκολύνει τη διασπορά των καρκινικών κυττάρων 
και αυτά έτσι μπορούν να δημιουργήσουν αποικισμούς σε απομακρυσμένες περιοχές

Η χημειοθεραπεία μπορεί να προκαλέσει υποξική βλάβη σε άλλους ιστούς από την θέση του πρωτοπαθούς όγκου, προκαλώντας έτσι την απελευθέρωση χημειοτακτικών παραγόντων από τα λευκοκύτταρα που βρίσκονται στους  ιστούς, από ινοβλάστες και ενδοθηλιακά κύτταρα, και αυτοί οι χημειοτακτικοί παράγοντες με τη σειρά τους προσελκύουν κύτταρα προγονικά του μυελού των οστών, ρυθμίζουν την εξέλιξη και αυξάνουν την πρόοδο της μετάστασης μέσω παρακρινικών αλληλεπιδράσεων με τα νεοαφιχθέντα μεταστατικά κύτταρα όγκου και μέσω υποδοχέων του παράγοντα αγγειακής ενδοθηλιακής ανάπτυξης 1 (VEGFR1) από τα ενδοθηλιακά κύτταρα που αυξάνουν την προσκόλληση των ενδοθηλιακών κυττάρων όγκου και έχουν και παρακρινικές  αλληλεπιδράσεις.

Οι χημειοθεραπείες αυξάνουν την παραγωγή και την απελευθέρωση των εξωσωμάτων, που αυξάνουν κι αυτά με τη σειρά τους τη μεταστατικότητα του όγκου. 

Το τελικό βήμα του μεταστατικού καταρράκτη περιλαμβάνει την επιβίωση των μεταστατικών κυττάρων και τη μεταβολή του μικροπεριβάλλοντος της δευτεροπαθούς μετάστασης και τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων στις δευτερεύουσες θέσεις. Ο μεσολαβητής αυτού του σταδίου είναι η μεταλλοπρωτεϊνάση-9 (ΜΜΡ9), η οποία υπερεκφράζεται σημαντικά σε VEGFR1 + EPC ή σε BMDCs μετά από χημειοθεραπείες.

Τα φλεγμονώδη μονοκύτταρα έρχονται στο μικροπεριβάλλον του όγκου στις δευτεροπαθείς εστίες μέσω της οδού χημειοταξίας CCL2 / CCR2- μετά τις χημειοθεραπείες, γίνεται τοπική καταστολή των κυτταροτοξικών CD8 + Τ-λεμφοκυττάρων και αυξάνεται ο μεταστατικός όγκος.

Η ζωή είναι πολύτιμη.

Η ζωή είναι δική σας. Πάρτε τη στα χέρια σας!

Το μοριακό προφίλ του όγκου είναι απαραίτητο και χρήσιμο εργαλείο για τη θεραπευτική σας απόφαση.

Ζητείστε την εξέταση πριν κάνετε οποιαδήποτε θεραπεία. Η ζωή σας είναι πολύτιμη.

Ζητήστε από την EMEDI πληροφορίες για το μοριακό προφίλ του όγκου.

Μάθετε όλες τις πληροφορίες από τους συνεργάτες μας για την εξατομικευμένη θεραπεία του καρκίνου, πατώντας εδώ.